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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？ 在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
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迈克尔·韦瑟利,尚恩·穆雷,布莱恩·迪岑,卡特丽娜·洛,维尔摩·瓦尔德拉玛,盖瑞·科尔,戴安娜·里曾诺弗
理查德·格雷弗斯,玛姬·斯蒂德,马尔科姆·辛克莱,Bella Enahoro,萨曼塔·沃马克,尼古拉斯·拉蒙特,Nick Raggett,马尔科姆·斯托里,Guy Oliver-Watts,Amelia Curtis,James Cunningham,凯莉·霍威,菲利普·马丁·布朗,Paul Reynolds,简·怀马克
萝丝·拜恩,梅格翰·法伊,布莱丹·格里森,奥黛丽·格蕾丝·马歇尔,Shayna,Benardo,李·珀金斯,Ian,Elrick,瑞安·安东尼·霍尔库姆,雷·潘莎基,斯科特·凯西克斯,Dave,Z.,Martin,James,Donadio,Heather,Konowal,Tim,Peek,比尔·凯利,阿曼达·L·米勒
哈罗德·佩里诺,卡塔琳娜·桑地诺·莫雷诺,艾恩·贝利,汉娜·切尔敏,Simon,Webster,瑞奇·何,Chloe,Van,Landschoot,肖恩·摩忠德,Corteon,Moore,Pegah,Ghafoori,大卫·阿尔帕伊,伊丽莎白·桑德斯,Avery,Konrad,Elizabeth,Moy,Vox,Smith,斯科特·麦克科德
Sam Mohan,Ayesha Adlakha,基肖尔·库马尔·G·,Yuvraaj Gupta,Dawood Khan,Vishwas Kini,阿蒂提·桑德希尔·珀汉卡尔,Shivani Rangole
鲍拉·加茜丝,丹尼·拉米雷斯,小丝哈娜·布什,雷吉·奥斯汀,Sierra Capri,Jason Genao,Brett Gray,Diego Tinoco,Jessica Marie Garcia,Peggy Blow,Julio Macias,Eric Neil Gutierrez
