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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？ 在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
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凯尔希·格兰莫 Kelsey Grammer,简·丽芙丝 Jane Leeves,大卫·海德·皮尔斯 David Hyde Pierce,佩里·吉普林 Peri Gilpin,约翰·马奥尼 John Mahoney
杰瑞米·雷纳,凯尔·钱德勒,艾丹·吉伦,黛安·韦斯特,休·狄伦,泰勒·汉德雷,詹姆斯·乔丹,布莱恩·马克金森,迈克尔·雷本塔尔,托比·班特法,德鲁·维尔戈维尔,德里克·韦伯斯特,提姆·波斯特,Elizabeth Erhart,Emma Laird,Amanda Barker,Darlene Cooke,Pha'rez Lass,Joe Parro,Feaven Abera,Dorly Jean-Louis
威廉姆·H·梅西,卡梅隆·莫纳汉,伊森·卡特科斯基,珊诺拉·汉普顿,杰瑞米·艾伦·怀特,史蒂夫·豪威,艾玛·肯尼,克里斯蒂安·艾赛亚,诺尔·费舍,凯特·迈纳
伊恩·德·卡斯泰克,丹妮拉·纳尔迪尼,Tom Ellis,约翰尼·哈里斯,莉莉·拉芙莱斯,苏菲·吴,Theo Barklem-Biggs,Jenn Murray,娜塔莉·多默尔,约瑟夫·戴浦西
